Как реагирует организм, когда его заражает новый коронавирус SARS-CoV-2? Какие физиологические процессы помогают или мешают нам избавиться от вируса, и какие процессы обеспечивают нам легкую форму болезни COVID-19, которую вызывает вирус? Что происходит с человеком, который болеет коронавирусом?
Чем больше мы узнаем о COVID-19, тем больше нам приходится подвергать сомнению наши предположения о болезни.
В начале пандемии COVID-19 наша информация о заболевании была получена из сообщений о клинических случаях COVID-19 и того, что мы знали о пандемии гриппа и тяжелом остром респираторном синдроме (SARS), возникшем в результате распространения вируса SARS-CoV.
SARS-CoV является коронавирусом, геном которого на 82% схож с геномом SARS-CoV-2, нового коронавируса. В 2003 году он вызвал международную эпидемию атипичной пневмонии.
Очень скоро стало ясно, что COVID-19 сильно отличается от сезонного гриппа, обладая более высокой смертностью и инфекционностью, но потребовалось больше времени, чтобы понять, что существуют важные различия и сходства с SARS.
Например, COVID-19 является заразительным даже во время предсимптомной фазы. Кроме того, физиологические процессы, которые вредны в одной фазе болезни, могут стать полезными позже. Например, рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2), который позволяет вирусу проникать в организм, может быть ключом к защите легких на более поздних стадиях заболевания.
В этой статье мы опишем все, что знаем о COVID-19. Чтобы объяснить различные процессы, происходящие в организме, мы разделили заболевание на четыре отдельных стадии, которые примерно соответствуют различным уровням тяжести: легкой, средней, тяжелой и критической.
Однако в действительности физиологические процессы, лежащие в основе этих стадий, пересекаются. Люди с COVID-19 могут проявлять или не проявлять признаков ранних или поздних стадий.
Стадия 1: проникновение в клетки и репликация вируса в носу
И SARS-CoV-2, и SARS-CoV осуществляют вход через рецепторы, называемые ACE2.
Более известные своей ролью в контроле артериального давления и электролитов, эти рецепторы также присутствуют в легких, задней части горла, кишечнике, сердечной мышце и почках.
В 2004 году исследователи из Университетского медицинского центра Гронингена в Нидерландах сообщили, что рецепторные клетки ACE2 не присутствуют в поверхностном слое клеток носа и, следовательно, не являются важным местом для репликации вируса SARS-CoV.
При SARS в верхних дыхательных путях симптомы почти не проявляются, а вирусные единицы редко присутствуют вне легких. Этот факт изначально отвлек внимание от продолжения поиска рецепторов ACE2 в носу.
Не так давно международная группа исследователей обнаружила рецепторы ACE2 на бокальных (секреторных) клетках в ресничных (волосатых) клетках носа и на них.
Совсем недавно ученые обнаружили рецепторы ACE2 во рту и на языке, что потенциально указывает на путь передачи инфекции из рук в рот.
Исследователи также обнаружили обильные запасы протеазы TMPRSS2, которая химически расщепляет верхнюю часть шипа коронавируса, позволяя РНК SARS-CoV-2 проникать в носовые клетки.
Оказавшись внутри клетки, генетический материал вируса направляет ее на производство миллионов новых копий самого себя.
Согласно документу, который еще не прошел экспертную оценку, протеаза TMPRSS2 может действовать легче, удаляя верхнюю часть шипа коронавируса, потому что генетическое различие между SARS-CoV и SARS-CoV-2 означает, что секция, известная как место расщепления фурина, разрушается легче.
В результате SARS-CoV-2 может связываться в 10 раз более плотно, внедряя свою РНК в клетку, что частично объясняет высокую скорость распространения COVID-19.
Небольшое, но очень тщательное исследование образцов вируса от девяти человек, помещенных в больницу после отслеживания контактов – в рамках лечения случаев COVID-19 в Германии — показало важность репликации в носу для раннего распространения вируса.
В среднем, в первые пять дней после появления симптомов, снятый мазок из верхних дыхательных путей выявлял 676 000 копий вируса. У шести из девяти участников к десятым суткам в носу и горле таких уровней вируса не обнаруживалось.
У всех, кроме одного из девяти человек, вирусная нагрузка в мазках верхних дыхательных путей снижалась с первого дня, что позволяет предположить, что пик предшествовал появлению симптомов. Это может иметь важные последствия для предотвращения передачи вируса.
В одном из отчетов, который еще не прошел экспертную оценку, потеря обоняния происходила в 6,6 раза чаще у людей с другими симптомами COVID-19, которые в дальнейшем получали положительный тест на ПЦР COVID-19 (59%), чем у тех, у кого были симптомы COVID-19, но тест дал отрицательный результат (18%).
Рецепторы ACE2 и протеаза TMPRSS2 также были обнаружены в опорных структурах сети нервных клеток в верхней части носа, которые передают сигналы о запахе в мозг.
Это первое исследование, которое дает потенциальное объяснение такому важному симптому COVID-19, как потеря обоняния. Тем не менее, это исследование также ожидает экспертной оценки.
Согласно исследованию Менни, потеря обоняния была наиболее часто встречающимся симптомом верхних дыхательных путей у тех, кто дал положительный результат на COVID-19, с поражением 59% людей. Она встречалась чаще, чем постоянный кашель (58%) или хриплый голос (32,3%).
Примечательно, что данные из первого описания 99 человек с положительным результатом на COVID-19 в Ухане, Китай, позволяют предположить, что некоторые симптомы, которые можно ожидать от респираторного вируса, не столь распространены у COVID-19. Например, только у 4% был насморк, а у 5% была боль в горле.
Стадия 2: репликация в легких и оповещение иммунной системы
Исследование вирусной нагрузки в Германии показало, что активная репликация вируса происходит в верхних дыхательных путях. Семь из девяти участников назвали кашель в числе своих начальных симптомов.
В отличие от падающего числа вирусных единиц в верхних дыхательных путях, количество в мокроте увеличивалось у большинства участников.
У двух людей с некоторыми признаками легочной инфекции вирус в мокроте достиг максимума на 10–11 день. У одного человека он присутствовал в мокроте до 28 дней. У всех участников было в среднем 7 миллионов единиц в 1 миллилитре (около 35 миллионов единиц в чайной ложке). Это примерно в 1000 раз больше, чем у людей с SARS.
В легких рецептор ACE2 находится находится на легочных клетках, называемых пневмоцитами. Они играют важную роль в производстве поверхностно-активного вещества — соединения, которое покрывает воздушные мешочки (альвеолы), помогая тем самым поддерживать достаточное поверхностное натяжение, чтобы мешочки были открыты для обмена кислорода и углекислого газа.
Как только организм распознает чужеродный белок, он запускает первый ответ. Одна часть иммунного ответа организма — лимфоциты — начинают продуцировать сначала защитные антитела типа IgM, а затем специфические нейтрализующие антитела более длительного действия (тип IgG).
В немецком вирусном исследовании 50% участников имели антитела IgM или IgG к 7-му дню, и все они имели эти антитела к 14-му дню. Количество антител не определяло клиническую картину заболевания.
80% людей с COVID-19 переносят легкое или бессимптомное заболевание с распространенными симптомами, включающими жар, кашель и потерю обоняния. У большинства будет только 1 или 2 стадия физиологических ответов на инфекцию SARS-CoV-2.
Стадия 3: пневмония
Приблизительно 13,8% людей с COVID-19 переносят тяжелое заболевание, и нуждаются в госпитализации, поскольку им становится крайне тяжело дышать. Из этих людей в 75% будут признаки двусторонней пневмонии.
Пневмония при COVID-19 возникает, когда части легкого уплотняются и разрушаются. Снижение количества поверхностно-активного вещества в альвеолах из-за вирусного разрушения пневмоцитов затрудняет поддержание альвеол открытыми.
Как часть иммунного ответа, лейкоциты, такие как нейтрофилы и макрофаги, устремляются в альвеолы. Тем временем кровеносные сосуды вокруг воздушных мешочков начинают сочиться в ответ на воспалительные химические вещества, которые выделяют лейкоциты.
Эта жидкость оказывает давление на альвеолы снаружи и, в сочетании с недостатком поверхностно-активного вещества, вызывает их разрушение.
В результате дыхание становится затрудненным, а площадь поверхности в легких, где обычно происходит перенос кислорода, уменьшается, что приводит к дыхательной недостаточности и удушью.
Организм пытается вылечить себя, стимулируя воспалительные и иммунные реакции. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендует использовать глюкокортикостероиды на этом этапе, поскольку они могут предотвратить естественную реакцию на заживление. Но факты, по всей видимости, опровергают эту позицию. Впрочем, эта область активно исследуется, и результаты могут измениться.
Большинство пациентов на этой стадии выздоравливают при поддержке внутривенными жидкостями и кислородом, который подается через маску или маску с внешним положительным давлением (с аппаратом искусственной вентиляции легких, ИВЛ).
Стадия 4: острый респираторный дистресс-синдром, цитокиновый шторм и полиорганная недостаточность
Наиболее распространенный срок развития критического заболевания составляет 10 дней, и оно может наступить внезапно у небольшой части людей с легкой или умеренной болезнью.
При тяжелом остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) стадия воспаления сменяется стадией фиброза. Фибриновые сгустки образуются в альвеолах, а фибрино-тромбоцитарные микротромбы (мелкие сгустки крови) заполняют мелкие кровеносные сосуды в легких, которые отвечают за газообмен с альвеолами.
Есть надежда, что на этой стадии могут быть полезны препараты, уже лицензированные для применения при инсульте.
Цитокины – это химические медиаторы, которые выделяют лейкоциты, такие как макрофаги, и могут поглощать инфицированные клетки. Эти цитокины, такие как IL1, IL6 и TNFα, имеют действия, которые включают расширение стенок сосудов и повышение их проницаемости. В экстремальных условиях это может привести к коллапсу сердечно-сосудистой системы.
Эстроген в клетках мыши подавляет высвобождение цитокинов из макрофагов. Хотя исследования на животных зачастую не дают значимых результатов для людей, это может быть одним из объяснений более негативных следствий протекания COVID-19 у мужчин.
В то время как меньшее количество рецепторов ACE2 являются защитными в первой стадии, поскольку существует меньше мест посадки вируса, к моменту, когда мы достигнем стадии четыре, эти рецепторы могут стать защитными.
ACE2 рецепторы в здоровье играют важную регулирующую роль для активности ангиотензинпревращающего фермента 1 (ACE1).
В ответ на инфекцию, ACE1 создает избыток ангиотензина 2 из ангиотензина 1.
Ангиотензин 2 непосредственно повреждает легкие, вызывает сужение кровеносных сосудов и создает протечки в кровеносных сосудах. Препараты, которые врачи обычно используют при лечении гипертонии (ингибиторы АПФ и БРА), могут быть полезны на этой стадии.
Роль ингибиторов ACE2 в лечении COVID-19 является сложной. Как отмечают некоторые авторы, с одной стороны, их использование может привести к более высокому риску инфицирования SARS-CoV-2. С другой стороны, ингибиторы АПФ могут уменьшить повреждение легких, которое вызывает эта инфекция.
Кроме того, следует отметить, что «защитная роль ACE2 в дыхательной системе подтверждается многочисленными доказательствами, в то время как повышенная опасность инфекции все еще остается гипотезой». Вот почему необходимы дополнительные исследования, чтобы понять физиологию этой сложной новой болезни.
